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Sistemas que consistem de duas enzimas, uma metilase de modificação e uma endonuclease de restrição. Estão intimamente relacionadas na sua especificidade e protegem o DNA de determinada espécie bacteriana. A metilase adiciona grupos metil aos resíduos de adenina ou citosina, na mesma sequência alvo que constitui o sítio de ligação da enzima de restrição. A metilação confere ao sítio alvo resistência à restrição, protegendo, assim, o DNA da clivagem.
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